Aurelio Casillas, interpretado por Rafael Amaya, es un hombre humilde lleno de carencias afectivas y económicas. Siendo aún muy joven encuentra en el mundo del narcotráfico el resguardo que tanto buscaba.

"'El Señor de Los Cielos' es la historia de un hombre que de la nada fue uno de los más poderosos del mundo", dijo Amaya.

El poderoso y ahora 'Señor de los Cielos', Aurelio Casillas, estará rodeado de lujos subordinados y mujeres. Sin embargo, será Ximena Letrán, interpretada por Ximena Herrera, la mujer de su vida, la madre de sus hijos. "Soy la mujer oficial de Casillas, pero sé que se hecha sus canitas", relata Herrera en su rol de Ximena Letrán.

Ximena es una hermosa joven que siempre vivió en el mundo del narcotráfico pues es la hija de un narco, ella con tan solo 15 años conoce a Aurelio y se enamora perdidamente de él.

El capo mexicano no estará solo y como aliados tendrá a la familia de narcotraficantes apellidados Robles. En el "Cartel de los robles", la bellísima hermana Mónica Robles, interpretada por Fernanda Castillo, maneja las finanzas pero su lado débil será el secreto enamoramiento que siente por Aurelio Casillas.

Del lado de la justicia, Marco Mejía (Gabriel Porras), es un policía que perdió a su padre de manos de los narcos, dispuesto a cobrar justicia perseguirá los pasos de los carteles. Su novia, Eugenia Casas (Angélica Celaya), es un bella periodista, inteligente, aguerrida que enfrentará a los narcos desde los micrófonos.

Su relación estará en peligro con la aparición de la fría pero muy bella policía colombiana Leonor Ballesteros (Carmen Villalobos).
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